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| RESUMEN DEL PROYECTO | |
El establecimiento de redes neuronales producidas por la interacción entre neuronas, requiere que éstas no sólo tengan la capacidad de establecer conexiones entre ellas, sino además la capacidad de que sus axones puedan viajar distancias que muchas veces superan con mucho el tamaño de sus cuerpos celulares. En este trayecto, las neuronas deben tener también la capacidad de "conocer" su destino final y "escoger" el camino mas adecuado. Estos procesos se ven ayudados por: (i) la presencia de ciertas moléculas que pueden favorecer el paso de los axones por ciertos territorios del sistema nervioso o perjudicar el paso por otras zonas prohibidas para determinadas proyecciones axonales, y (ii) por el proceso de fasciculación, que permite que ciertos grupos de axones se desplacen sobre otros grupos de éstos, y que llegado a cierto punto puedan desfacicular. En este equilibrio de fuerzas que "facilitan" o "impiden" el desplazamiento de los axones en los diferentes territorios neuronales, encontramos los entornos que favorecen el crecimiento axonal a corta distancia (sustratos favorecedores) y a larga distancia (moléculas quimioatrayentes), y aquellos que lo perjudican a corta distancia (sustratos inhibidores o repulsivos) y a larga distancia (moléculas quimiorepelentes). En este contexto, las cuatro fuerzas que modulan el crecimiento axonal son: a.- Atracción mediada por contacto, b.- Quimioatracción, c.- Repulsión mediada por contacto, y d.- Quimiorepulsión. Ya en el siglo pasado Ramón y Cajal propuso que la atracción axonal podría estar mediada por señales de tipo químico, de largo alcance, lo que sugería la existencia de moléculas difusibles que atraerían a los axones a grandes distancias. Para que los axones se desarrollen adecuadamente, además requieren de moléculas que puedan ejercer funciones como atrayentes/repelentes del crecimiento axonal. Estas moléculas conforman el sustrato subyacente a la matriz extracelular, por donde los axones deben viajar. Se ha establecido que la laminina, es una de las moléculas que puede actuar como sustrato permisivo para ciertos axones y que por consiguiente induce el crecimiento axonal tanto in vivo, como in vitro de neuronas primarias de distinto origen, así como de líneas celulares de origen nervioso. Estudios en el laboratorio patrocinante del proyecto han permitido dilucidar el rol del sistema de la quinasa cdk5/p35, y de la proteína tau en el desarrollo neurítico de neuronas del sistema nervioso central. Con el advenimiento de la biología molecular, se han desarrollado una serie de nuevas tecnologías cuyo fin último radica en verificar las funciones in vivo de determinadas proteínas, o los cambios en la expresión de distintos genes en respuesta a situaciones experimentales que imitan el desarrollo normal de los sistemas vivos. Actualmente los sistemas mas usados para investigar la verdadera función de una proteína, son la modificación genética de diferentes modelos (el nematodo C. elegans, la mosca D. melanogaster y el ratón M. musculus). Estas modificaciones consisten en la deleción de un gen en concreto o knock-out, y la sobreexpresión de un gen concreto o transgénesis. Asimismo, el análisis de los cambios de expresión de genes en respuesta a diferentes estímulos externos actualmente se realizan utilizando la tecnología de "microchips" de DNA. En este proyecto nos proponemos identificar los eventos celulares y moleculares que ocurren durante el desarrollo neuronal normal en términos de la expresión diferencial de genes inducidos o reprimidos durante el desarrollo de una neurona. Asimismo, este proyecto considera el análisis de las alteraciones moleculares, morfológicas y bioquímicas que ocurren en condiciones patológicas de la neurona, en particular el proceso de neurodegeneración. El énfasis de estos estudios se hará en los cambios en la citoarquitectura de las neuronas. En este contexto nuestro plan considera los siguientes objetivos específicos: 1.- El estudio de los eventos celulares y moleculares que dan cuenta de los procesos de neuritogénesis en líneas de neuroblastomas; 2.- El desarrollo axonal en neuronas de hipocampo en cultivo; y 3.- El estudio de la acción neurotóxica del péptido amiloide A? en células neuronales, y su efecto en el ámbito intracelular. | |
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