| LOS RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES PEROXISOMALES O PPARS, SON RECEPTORES NUCLEARES PERTENECIENTES A LA SUPERFAMILIA DE RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDALES, QUE SON ACTIVADOS POR LIPIDOS TALES COMO ACIDOS GRASOS Y EICOSANOIDES. EN MAMIFEROS, SE HAN DESCRITO TRES ISOFORMAS DE PPARS: A, B Y Y, LAS CUALES CONTROLAN EL METABOLISMO DE LIPIDOS EN EL HIGADO Y TEJIDO ADIPOSOS, Y SON MEDIADORES DE LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE DIVERSOS TEJIDOS. PPARA, LA ISOFORMA MAS ABUNDANTE EN EL HIGADO, TIENE UN ROL EMINENTEMENTE CATABOLICO YA QUE SU ACTIVACION EN DICHO TEJIDO INDUCE LA EXPRESION DE UNA SERIE DE GENES IMPLICADOS EN LA B-OXIDACION DE ACIDOS GRASOS EN EL PEROXISOMA Y LA MITOCONDRIA. PPARA ES ACTIVADO POR UN GRUPO DE COMPUESTOS ACIDOS CARBOXILICOS ANFIPATICOS DE ESTRUCTURA MUY DISIMIL DENOMINADOS PROLIFERADORES PEROXISOMALES. ENTRE ESTOS SE ENCUENTRAN DROGAS HIPOLIPIDEMIANTES DE LA FAMILIA DE LOS FIBRATOS, PESTICIDAS, SOLVENTES INDUSTRIALES Y PLASTIFICANTES. LOS PROLIFERADORES PEROXISOMALES SON CANCERIGENOS NO GENOTOXICOS PUES EN ROEDORES INDUCEN HIPOLIPIDEMIA, PROLIFERACION PEROXISOMAL Y HEPATOCARCINOGENESIS, AUNQUE EN HUMANOS LOS INDUCEN HIPOLIPIDEMIA. SI BIEN SE SABE QUE LOS EFECTOS DE LOS PROLIFERADORES PEROXISOMALES DEPENDEN DE PPARA, EL MECANISMO MOLECULAR MEDIANTE EL CUAL ESTOS COMPUESTOS ACTIVAN AL RECEPTOR NO ESTA CLARO PUESTO QUE LAS AFINIDADES DE LLOS SON MUY VARIABLES E INCLUSO ALGUNOS NO SE UNEN A PPARA. CONSIDERANDO LO ANTERIOR, EL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACTIVACION DE PPARA POR PROLIFERADORES PEROXISOMALES ES ESENCIAL PARA EL DISEÑO RACIONAL DE DROGAS HIPOLIPIDEMIANTES DE ALTA AFINIDAD Y EL ESTABLECIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE CARCINOGENESIS HEPATICA MEDIADA POR LIPIDOS. LOS RESULTADOS DE ESTA TESIS PERMITEN POSTULAR UN MECANISMO MEDIANTE EL CUAL LOS PPS ACTIVARIAN A PPARA Y, PERMITEN IDENTIFICAR A METABOLITOS DE LA VIA DE CYP450 COMO POSIBLES ACTIVADORES ENDOGENOS DE PPARA. |