| LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) ES UN DESORDEN CEREBRAL DEGENERATIVO QUE AFECTA PREFERENCIALMENTE A LA POBLACION MAYOR DE 65 AÑOS. LA EA SE CARACTERIZA POR LA PRESENCIA DE DEPOSITOS EXTRACELULARES DE FIBRILLAS DEL PEPTIDO B-AMILOIDE (AB), DERIVADAS DE LA PROTEOLISIS DEL PRECURSOR AMILOIDE (APP), QUE SE COMPACTAN PARA FORMAR LAS PLACAS SENILES (PS); Y POR LA PRESENCIA DE OVILLOS NEUROFIBRIALES (ONF) INTRACELULARES, LOS CUALES ESTAN COMPUESTOS PREDOMINANTEMENTE POR LA PROTEINA ESTABILIZADORA DE MICROTUBULOS TAU, HIPOERFORFORILADA ANORMALMENTE. LOS ONF SON UN SIGNO NEUROPATOLOGICO DETERMINANTE EN LA EA , SIN EMBARGO, SE DESCONOCEN LOS EVENTOS QUE LLEVAN A LA MODIFICACION DE LA PROTEINA TAU Y A LA GENERACION DE FILAMENTOS PAREADOS HELICOIDALES (PHF) QUE DONFORMAN LOS ONF. SE SABE QUE LA FORMACION DE DEPOSITOS DE AMILOIDE, ENTRE OTROS VARIOS FACTORES (ESTRES OXIDATICO, CITOQUINAS, ETC.) INICIA Y PROMUEVE EL PROCESO NEURODEGENERATIVO, SIN EMBARGO, LAS PLACAS SENILES POR SI SOLAS NO SON LA UNICA FORMA DE PRODUCIR MUERTE NEURONAL. ES POSIBLE PENSAR QUE LOS PROCESOS QUE LLEVAN A LA MUERTE NEURONAL Y LOS QUE LLEVAN A LA FORMACION DE LOS ONF FORMAN PARTE DE UN PROCESO INTEGRAL, EN EL CUAL UN FACTOR INDUCTOR ES LA PRESENCIA DE DEPOSITOS DE AMILOIDE. ES ESTE SENTIDO, EL PRESENTE TRABAJO DE TESIS DOCTORAL TUVO EL PROPOSITO DE DETERMINAR LA RELACION EXISTENTE ENTRE LA DESREGULACIN INDUCIDA POR EL PEPTIDO AB DE LOS SISTEMAS DE PROTEINAS QUINASAS INVOLUCRADOS EN LA MODULACION DE TAU Y DEL CITOESQUELETO; Y LA ACTIVACION DE VIAS DE INDUCCION DEL PROCESO APOPTOTICO, CENTRANDOSE EN LA CONTRIBUCION DEL SISTEMA CDK5/P35 EN ESTOS EVENTOS. LOS RESULTADOS DEMUESTRAN QUE AL IGUAL QUE EN EL MODELO IN VITRO DE CULTIVO PRIMARIO DE CORTEZA, EN EL MODELO IN VIVO, RATON PEPTIDO B-AMILOIDE, GENERANDO HIPERFOSFORILACIONES SOBRE TAU DE TIPO ALZHEIMER, LAS QUE SON LAS RESPONSABLES DE LA FORMACION PHFS. ESTUDIOS A NIVEL MOLECULAR MUESTRAN DIFERENCIAS EN LA DETECCION DE LA FORMA TRUNCADA DEL ACTIVADOR DE CDK5, P25 EN AMBOS MODELOS. ESTAS OBSERVACINES SUGIEREN FUERTEMENT QUE EL INCREMENTEO EN LA FORMACION DE FOSFOEPITOPES DE TAU DE TIPO ALZHEIMER SE CORRELACIONA CON LA DESREGULACION DE CDK5 PRODUCTO DEL INCREMENTO EN EL NIVEL DE P25. ADEMAS DE ESTO, LOS RESULTADOS MUESTRAN QUE LA ACCION TOXICA DE AB DESENCADENA VIAS DE TRANSDUCCION QUE ACTIVAN LAS CASCADAS DE SEÑALIZACION DE LAS QUINASAS DE ESTRES JMK Y P38, LAS CUALES PODRIAN SER LAS RESPONSABLES DE LA INDUCCION DEL PROCESO APOPTOTICO EN UNA VIA ALTERNATIVA MEDIADA POR LA ACTIVACIN DE CDK5 Y LA HIPERFOSFORILACION DE TAU. ES IMPORTANTE DESTACAR QUE EL PRESENTE TRABAJO APORTO SOLIDAS EVIDENCIAS QUE PERMITIERON ESCLARECER EL PALNTEAMIENTO INICIAL DE LA HIPOTESIS DE TRABAJO, QUE POSTULABA QUE LA ACTIVACION DE LA QUINASA CDK5, POR LA ACCION DE AB, DESENCADENA UNA VIA DE SEÑALIZACION QUE CONDUCE A LA ACTIVACION DE LOS MECANISMOS APOPTOPICOS EN NEURONAS. |