| LA ARTRITIS REUMATOIDE (AR), ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE QUE AFECTA A UN 1 POR CIENTO DE LA POBLACION MUNDIAL. SE CARACTERIZA POR UNA INFLAMACION CRONICA DE LAS ARTICULACIONES SINOVIALES, RESULTADO DE UNA DESREGULACION DEL SISTEMA INMUNE. DEBIDO A QUE SU ETIOLOGIA ES DESCONOCIDA, SE HAN DESARROLLADO UNA SERIE DE MODELOS EXPERIMETNALES CON EL FIN DE ENTENDER LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN A SU DESARROLLO. EL MODELO MURINO DE ARTRITIS INDUCIDA POR COLAGENO (CIA), SE CARACTERIZA POR UNA ALTA PRODUCCION DE AUTO-ANTICUERPOS Y POR LA DESTRUCCION CRONICA DE LAS ARTICULACIONES SINOVALES. AL IGUAL QUE LA ARTRITIS REUMATOIDE, LA CIA HA SIDO ASOCIADA A UNA DESREGULADA PRESENTACION ANTIGENICA A LOS LINFOCITOS T POR MEDIO DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD DE CLASE II (MHC CII). ESTE HECHO HA LLEVADO A ESTUDIAR LA MODULACION DE SU RESPUESTA INMUNE, A TRAVES DE LA INOCULACION DE CELULAS DENDRITICAS (DCS) MODIFICADAS CON DIVERSOS AGENTES BIOLOGICOS. LAS DCS SON CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS PROFESIONALES, Y JUEGAN UN IMPORTANTE PAPEL EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA Y ADQUIRIDA, ADEMAS HAN DEMOSTRADO SER AGENTES CRITICOS EN LA INDUCCION DE TOLERANCIA PERIFERICA. EN ESTA TESIS SE GENERARON DCS CON UN FENOTIPO SEMI-MADURO AL SER ESTIMULADAS CON LIPOPOLISACARIDO (LPS) POR CORTOS PERIODOS DE TIEMPO (4HLPS/DCS). LAS 4HLPS/DCS JUNTO CON MOSTRAR UN FENOTIPO SEMI-MADURO, SECRETAN ALTOS NIVELES DE IL-10 Y EXPRESAN IMPORTANTES NIVELES DE MRNA DE TGFBETA1, AMBAS CITOQUINAS AMPLIAMENTE RELACIONADA A LA INDUCCION DE TOLERANCIA, INDICANDONOS UN ROL REGULADOR DE LAS 4HLPS/DCS CAPAZ DE MODIFICAR LA CIA. SI BIEN, ANTERIORES REPORTES HAN MOSTRADO QUE DCS MODIFICADAS CON TNF, IL-10 O NEUROPEPTIDOS INHIBEN LA PROGRESION Y/O SEVERIDAD DE CIA. ESTAS CELULAS HAN SIDO INOCULADAS EN REPETIDAS OPORTUNIDADES EN LOS ANIMALES, COMO UNA TERAPIA PREVENTIVA PARA LA CIAño EN LOS PRIMEROS ESTADOS DE LA ENFERMEDAD. A DIFERENCIA DE ESTOS ESTUDIOS, NOSOSTROS DEMOSTRAMOS QUE 4HLPS/DCS, PULSADAS CON COLAGENO BOVINO TIPO II (4HLPS/CII/DCS) SON CAPACES DE INHIBIR LA PROGRESION DE LA CIA CUANDO ESTA SE ENCUENTRA COMPLETAMENTE ESTABLECIDA, AUN CUANDO LOS RATONES RECIBIERON SOLO UNA INOCULACION. ESTE RESULTADO NOS SUGIERE UN POTENCIAL ROL TERAPEUTICO DE LAS 4HLPS/CII/DCS FRENTE A ENFERMEDADES AUTOINMUNES. NOSOTROS TAMBIEN HEMOS OBSERVADO QUE SOLO LAS 4HLPS/CII/DCS Y NO LAS 4HLPS/DCS SON CAPACES DE RESTABLECER LA TOLERANCIA INMUNOLOGICA EN ANIMALES CON ARTRITIS INDUCIDA POR COLAGENO, A TRAVES DE LA INHIBICION DE LA PROGRESION DE LOS SIGNOS CLINICOS DE LA ARTRITIS POR UN PERIODO MAYOR A 30 DIAS POST INOCULACION DE LAS DCS, (P<0.001). LA INHIBICION CLINICA DE LA CIA, SE CORRELACIONO CON UNA IMPORTANTE DISMINUCION EN LOS INDICES DE DAÑO ARTICULAR (P<0,01) EVIDENCIADOS EN ANALISIS HISTOLOGICOS. ESTA RESPUESTA HA SIDO CORRELACIONADA CON UNA INHIBICION ANTIGENO-ESPECIFICA DE LA CIA, RESPUESTA QUE FUE CONFIRMADA POR ENSAYOS DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA. ESTOS EXPERIMENTOS MOSTRARON QUE LA RESPUESTA INMUNE GENERAL DE LOS ANIMALES TRATADOS NO FUE ALTERADA. AL ESTUDIAR LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA INHIBICION DE LA CIA POR LAS 4HLPS/CII/DCS, DETERMINAMOS A TRAVES DE ESTUDIOS "IN VITRO" QUE CELULAS ESPLENICAS PROVENIENTES DE ANIMALES CON ARTRITIS INDUCIDA POR COLAGENO TRATADOS CON 4HLPS/CII/DCS, SECRETAN ALTAS CONCENTRACIONES DE IL-10 EN RESPUESTA AL ESTIMULO ESPECIFICO DE CII, POR LO CUAL PROPONEMOS LA INDUCCION DE UNA TOLERANCIA PERIFERICA RELACIONADA CON LA PRESENCIA DE UNA POBLACION DE LINFOCITOS T REGULADORES, ESPECIALMENTE LINFOCITOS TR1. ADEMAS, SE ESTABLECE LA INDUCCION DE ANERGIA CLONAL SOBRE LINFOCITOS TCD4+ EN RESPUESTA AL ESTIMULO DE CII EN LOS ANIMALES TRATADOS, ESTE HECHO SUMADO A LA INHIBICION "IN VITRO" DE LA SECRECION DE IFNY OBSERVADA AL CO-CULTIVAR CELULAS ESPLENICAS DE RATONES CIA CON 4HLPS/CII/DCS. TODOS ESTOS RESULTADOS NOS INDICAN QUE EN LOS ANIMALES CON CIA TRATADOS CON 4HLPS/CII/DCS, SE INDUCE UN MECANISMO REGULADOR QUE MODIFICA LA RESPUESTA DE LINFOCITOS T "HELPER", QUE FINALIZA CON UNA MEJORIA CLINICA EN ESTOS ANIMALES. |