Título

Mecanismos de plasticidad neuronal cortical implicados en la fisiopatología del dolor orofacial

Código

C04S01

Area

Ciencias de la Salud

Duración

3 años

Organismo de Contraparte de CONACYT : ECOS

Año de la Convocatoria: 2004

Sitio Web del Proyecto

Resumen del Proyecto

Nuestra hipótesis de trabajo es que una desregulación de las redes cortico-trigeminal descendentes desde la corteza somatosensorial primaria e insular pueden constituir un elemento clave en la génesis de cefaleas migrañosas. En este proyecto Ecos-Conicyt estudiaremos la modulación de la nocicepción trigeminal (proveniente de las meninges) por las dos regiones corticales.

El objetivo general de nuestro proyecto será estudiar la organización y la influencia de la red corticofugal sobre la respuesta del complejo sensitivo del trigémino (núcleo caudal del trigémino, NCT) a la estimulación de las meninges. Nosotros investigaremos si las dos regiones cortico-trigeminales (corteza sensorial e insular) modulan la actividad neuronal inducida por la estimulación meníngea por mecanismos diferentes.

1.- Organización de la red cortico-trigeminal. El equipo francés completara los estudios de la organización anatómica de la red cortico-trigeminal, realizando un trazado de las proyecciones provenientes de la corteza insular. Estos experimentos permitirán comparar la organización de las proyecciones cortico-trigeminales provenientes de la corteza insular con aquellas provenientes de la corteza somatosensorial. Luego los dos equipos (Chile y Francia) analizarán y realizarán la reconstrucción de imágenes de las proyecciones insulares sobre la región NCT.

2.- Naturaleza neuroquímica de la red cortico-trigeminal. El equipo chileno efectuará los experimentos de doble marcaje en las regiones corticales insulares y somatosensoriales que inervan la región meníngea trigeminal. Las neuronas corticales serán marcadas por vía retrograda a partir de la región meníngea trigeminal, seguido de marcaje inmunohistoquímico específico para CGRP y el receptor 5HT_1B/1D. Esto nos permitirá identificar la naturaleza neuroquímica de los controles cortico-trigeminales. En el plano terapéutico esto podría ayudar a elucidar los sitios de acción de los triptanes y de antagonistas de CGRP porque se desconoce si estas moléculas actúan por mecanismos similares. La reconstrucción de las imágenes será efectuada en Francia.

3.- Propiedades electrofisiológicas de la red cortico-trigeminal. El equipo francés efectuará los registros multiunitarios de neuronas que responden a la estimulación meníngea en el núcleo caudal del complejo sensitivo del trigémino. Simultáneamente serán efectuados registros en las regiones corticales insular y somatosensorial que proyectan al núcleo caudal. Manipulaciones de las estructuras corticales serán efectuadas en presencia de una depresión cortical propagada (CSD) por microinyección de KCl. Nuestros estudios incluirán microinyecciones de triptanes, de agonista y de antagonista de CGRP. Estos datos nos permitirán determinar si las áreas corticales que actúan sobre la excitabilidad de las neuronas de NCT, pueden contribuir al mecanismo de sensibilización central que es responsable de los dolores del tipo jaquecas. Además, podemos determinar el efecto de las sustancias con acción anti-migrañosa sobre los controles cortico-trigeminales.

4.- Desarrollo de un modelo experimental de migraña y cartografía morfo-funcional de la respuestas de las meninges. El equipo chileno, desarrollará un modelo de nocicepción del tipo migraña en la rata. Las estimulaciones químicas con aceite de mostaza, un irritante químico conocido por activar los nociceptores tanto en los animales como en el hombre, será aplicado sobre las meninges por un catéter peridural previamente instalado. Analizaremos las reacciones en el comportamiento evocadas por la estimulación de las meninges. Estudiaremos en este modelo la expresión de la proteína c-Fos en el cerebro a fin de obtener una cartografía morfo-funcional que se produce al estimular las meninges. Debido a que es posible que los controles somatosensoriales e insulares respondan de una manera diferencial, también se estudiará la proteína c-Fos en estas regiones. La sensibilidad de estos controles a las sustancias antimigrañosas (los triptanes y antagonistas de CGRP) será probada por microinyecciones corticales. Estos experimentos permitirán obtener una cartografía morfo-funcional diferencial de los blancos de los controles corticofugos. La reconstrucción de imágenes cerebrales será efectuada por los dos equipos en Francia.

En conclusión, es importante para nosotros enfatizar que uno de los desafíos principales referentes a la investigación básica y clínica sobre el dolor consiste en determinar el rol preciso que juega las redes neuronales en la elaboración de la sensación dolorosa. Así nuestro proyecto de investigación, por una aproximación multidisciplinaría e integrativa y una colaboración estrecha entre los dos equipos, propone contribuir a un mejor conocimiento de los mecanismos neurobiológicos de las jaquecas, condición esencial y previa para el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas.

Proyectos asociados

2004 � 2007 Proyecto ECOS-CONICYT N� C04 S01 "Mecanismos de plasticidad neuronal cortical implicados en la fisiopatología del dolor orofacial".

2004 -2007 Proyecto FONDECYT N� 1050099 "Rol de los circuitos cortico-trigeminales y sus mediadores en la etiopatiogénia de la migraña: Estudio en un modelo experimental con proyecciones al humano".

2003 � 2004 Proyecto DYCIT 020343CC "Participación de los circuitos corticales en la modulación del dolor orofacial: estudios anátomo-funcionales en un modelo de nocicepción trigeminal en la rata".