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DESARROLLO DE UN SISTEMA DE EXPRESIÓN OPTIMIZADO PARA LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS TERAPÉUTICOS
Mediante la ingeniería genética se han generado diversas proteínas recombinantes (PR) con aplicación terapéutica, conocidas también como biofármacos. Dentro de las PR, se han desarrollado nuevas formas de anticuerpos terapéuticos (AcTp), cuyas aplicaciones de mayor éxito están en el tratamiento del cáncer y de enfermedades autoinmunes. Los AcTp, junto a su eficacia, poseen un muy buen mercado, así las ventas globales de los AcTp Trastuzumab y Bevacizumab, alcanzaron a US$940 millones (2004) y US$2.300 millones (2007), respectivamente. Asimismo, los AcTp poseen penetración y comportamiento expansivo superior a los productos convencionales. Así, el AcTp Infliximab durante 2000 registró ventas por US$370 millones en USA, mientras para 2008 éstas fueron por US$3.800 millones para el mismo mercado.
Aunque la comercialización de los AcTp genera grandes ingresos a la industria farmacéutica, con el descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos, se prevé una explosión en la generación de nuevos AcTp, estimándose que al 2015 cerca de la mitad de los nuevos fármacos serán biofármacos. A ello se suma el hecho que los AcTp requieren ser administrados en altas dosis, por períodos prolongados, incrementando aun más la demanda por PR. Aunque en los últimos años ha habido un gran desarrollo de los bioprocesos y biorreactores para la expresión de PR en células de mamífero (CHO, NSO2 y HEK), aumentando significativamente el rendimientos, ello no ha sido lo suficiente para resolver la demanda creciente por PR. Es por ello, que numerosos esfuerzos se han focalizado en mejorar la capacidad productiva de las células a distintos niveles, aun no habiéndose integrado las mejoras descritas experimentalmente por los distintos laboratorios de investigación. De este modo, hoy sabemos que la expresión de proteínas se puede incrementar, tanto por modificaciones a nivel genético de las líneas celulares, tales que aumenten su viabilidad, expresión génica, eficiencia de plegamiento y capacidad secretora, como también optimizando las condiciones de los cultivos celulares, permitiendo aumentar la producción de PR junto con aumentar la sobrevida y densidad celular de éstos.
Con estos antecedentes nos planteamos las siguientes HIPÓTESIS; científica: La incorporación de regiones ricas en dinucleótidos CG y elementos de respuesta a estrógenos (EREs) en promotores de vectores de expresión y la sobreexpresión del factor de transcripción XBP1s permitirán mejorar los niveles de expresión de anticuerpos recombinantes en células CHO a 110pg/célula/día, lo cual representa un incremento del 20% respecto a sistemas que emplean vectores de expresión con promotores virales comerciales; tecnológica: Será posible, utilizando el conocimiento en biología celular, genética molecular e inmunología molecular, desarrollar un sistema de expresión de mayor eficiencia, que aumente en un 20%, con respecto a los vectores comerciales, el rendimiento de producción de anticuerpos recombinantes obtenidos en laboratorio piloto (bio-reactor de 50 L) con Buenas Prácticas de Manufactura (GMP), permitiendo generar cantidades suficientes de éstos como para llegar a ejecutar ensayos clínicos de Fase I y II. Este sistema debiera ser adoptado para la escala productiva, dado su mejor rendimiento. La hipótesis de mercado plantea que: Será posible comercializar por Bestpharma S.A. y otros licenciatarios el sistema de expresión optimizado para la producción de anticuerpos recombinantes en células de mamífero al 0.1% de las instituciones Latinoamericanas y de países desarrollados (al menos dos licencias), produciéndose además, ingresos por “royalties” de las ventas de los productos generados por el uso del sistema. Alternativamente, existe la posibilidad del licenciamiento del sistema, para la generación de un biosimilar (anti-CD20). Se esperan al menos dos licenciamientos: Uno, vía pago “up-front” por los derechos de producción y comercialización del sistema de expresión a nivel mundial, para la generación de un nuevo biofármaco, por un monto total de US$ 268 mil y un licenciamiento del uso del sistema de expresión, para la producción del biosimilar anti CD20 a nivel Latinoamericano, estimado en US$100 mil anuales junto con un royalty en 2.6% de las ventas de éste. La hipótesis de uso del producto en condiciones reales postula que: El nuevo sistema de expresión permitirá la producción de biofármacos eficaces y seguros para uso humano.
En este Proyecto participan la UNIVERSIDAD DE CHILE, a través de su Facultad de Medicina, Bestpharma S.A. e Ingeniería Orbicorp Limitada. Al final de este proyecto se espera haber incorporado una capacidad tecnológica innovadora, altamente competitiva y haber desarrollado un sistema de expresión optimizado para la producción de anticuerpos recombinantes en células de mamífero, producto biotecnológico a nivel pre-competitivo apropiables mediante patentamiento, que permitirá generar en forma eficiente, productos con potencial terapéutico, eficaces y seguros.
Además, esta sistema de expresión optimizado permitirá potenciar el desarrollo de nuevos biofármacos y/o biogenéricos. Particularmente, es de esperar que con esta sistema de expresión se genere un nuevo biogenérico, anti-CD20, dada la pronta expiración de la patente del biofármaco de referencia respectivo. Este biogenérico se comercializará a un 15% del precio del biofármaco de referencia, y se orientará al tratamiento de la artritis reumatoide y linfoma no-Hodgkin, enfermedades prioritarias para el sistema de salud Chileno. El desarrollo de un biogenérico producirá un beneficio social equivalente a $16.103 millones de pesos en 15 años (VAN Social con una tasa de descuento de 6%), evitando al menos 106 muertes al año y permitiendo recuperar 1.314 años de vida saludables al año, debido a su mayor cobertura. Los consumidores finales del sistema de expresión optimizado serán, por una parte, los asociados en esta propuesta, a través de los proyectos que mantienen, mientras que por otra, será ofertada como paquete tecnológico a empresas biotecnológicas, farmacéuticas y centros de investigación de todo el mundo. Los usuarios finales, pacientes, pudieran beneficiarse por una posible reducción de los precios de mercado de las PR, derivada de la disminución significativa de los costos productivos y la mayor disponibilidad de biofármacos y/o biogenéricos en el mercado. |